复仇者联盟以及随后影响深远的纽约之战，让外星人和超能力者不再是坊间传说的秘密。纽约之战过后，世界格局即将重新洗牌，野心家们则蠢蠢欲动，神盾局面临前所未有的挑战。 在此危急关头，一度传闻死于纽约的特工菲尔·科尔森探员“复活”，吸纳了身怀绝技的格兰特·沃德、梅琳达·梅、莱奥·菲兹、盖玛·西蒙斯以及来自黑客构成的民间团体涨潮组织的斯凯加入进来。他们以一己凡人之力，投入到各种匪夷所思且疑云重重的危险事件的调查中去。

菲尔·科尔森在领队在世界各地全力搜查“九头蛇”余党的踪迹，而昔日的伙伴如今沦为背叛者的格兰特·沃德则是成为了他们唯一的线索。更吃惊的是，斯凯失散多年的父亲突然回归，并在身后也有一个从古到今毫无任何人见过的“异人”组成的联盟。斯凯因此再度为自己的身世产生疑问，也陷入了选择家人或者伙伴、左右为难的局面。

神盾局与异人族之间的战争看似告终，激发异人的元素却不慎扩散到了全世界，而如今获得异能控制能力的黛西／丝凯开始积极找寻世界各地进化成异人的人类，并设法协助他们学会控制能力并保护他们。但全世界自从经历了多个外星灾难之后开始对外星生物感到极度恐慌，而由政府创立的新行动小组“高级威胁管制部队”却每次都抢先一步。当菲尔·科尔森试图与部队的领导人打探情报时，意外发现在他们两方之间还有另外一个“人”在从中作乱。而一波未平、一波又起，群龙无首的“九头蛇”在格兰特·沃德的组建下开始另起炉灶，科尔森不仅要负责调查外星文明来调查异人族，也要试图救出被困在“另外一端”的一分子，甚至发现管制部队的背后还隐藏着一个惊人的阴谋论。

“英雄内战”的影响下，神盾局在联合国的规定与《索科维亚协议》的连带责任，回归成为美国政府的直属机构，遵循着未经联合国许可与监督不可擅自行动的约束。这项法案使得众人的行动变得不自在，人工智能的制造也受到不小的冲击。悄悄隐退的黛西，开始利用自己的特殊能力“震波”维持街头秩序，却也造成了市民的恐惧。此举俨然违反联合国的规范，而菲尔·科尔森由于卸下了局长一职、变回一个普通特工，因此只能无动于衷地听从新上司的安排。与此同时，一个类似于异人的“幽灵骑士”在街头现身，除了黛西想一探究竟外，神盾局也不遗余力，揭开这位私刑者的神秘面纱。另一方面，神盾局之前结识的超人类主义学家霍登·雷德克里夫，开始着手研发另一层次的人工智能，而他的成果也会掀起一场风暴。

在菲尔·科尔森和他的神盾局小队逃离了“框架”并击败艾达之后，他们去了一家餐厅，但被一个神秘的人打断。随后，科尔森发现自己在太空中的一个空间站中醒来，并且他的小队也被带上了空间站。当他们接触到这艘船上的居民时，明显感觉到不对劲。科尔森的团队必须弄清楚他们目前的角色，深入挖掘这个噩梦般的神秘世界，试图去纠正那些难以置信的错误。

珍玛确信在另一个平行世界中的菲兹依然活着，在黛西、派普和戴维斯陪伴下，飞向外太空去寻找菲兹。而在地球上，一个神秘有组织的生物在慢慢聚集，准备迎接着宿主的到来。由于科尔森的去世而当上局长的麦克能否化解这接踵而至的危机？失去队魂的神盾局能否再次解开谜团？

这次，神盾局小队将解开时间的密码，研究时间穿越的工具。可珍玛身上的疑点重重，菲兹又去了哪里？在错综复杂的时间线下，他们能否寻到一线生机？面对长生人的计划，神盾局小队又将如何利用时间来拯救地球？